目的：观察铁皮石斛多糖（DOP）通过Keap1-Nrf2-ARE信号通路抗矽肺纤维化的效果，探讨其可能的机制。方法：将60只BALB/c 小鼠按随机数字表法随机分为对照组、模型组、阳性对照组、DOP低、中、高剂量组，每组各10只。除对照组外，其余组小鼠采用口咽法滴入50.0 mg·ml-1 SiO2混悬液200 μL造模，之后等待四周。第五周开始阳性对照组每日灌胃吡非尼酮（PFD），DOP低、中、高剂量（125、250、500 mg·kg-1）组每日分别灌胃对应剂量的DOP，对照组和模型组则每日灌胃等量的生理盐水，连续给药四周后进行相关检测。HE和天狼星红染色检测小鼠肺组织的病理变化和纤维化程度；ELISA检测肺组织TGF-β1的含量；qRT-PCR检测肺组织Nrf2、Keap1 mRNA表达；Western blot检测肺组织Nrf2、Keap1蛋白表达。结果：与对照组相比，模型组小鼠肺组织矽肺纤维化严重，小鼠肺组织TGF-β1含量明显升高，肺组织炎性细胞浸润明显，大量胶原纤维沉积；肺组织Nrf2、Keap1 mRNA及相应的蛋白表达均呈上升趋势。与模型组相比，DOP３个剂量组及PFD组小鼠肺组织炎性细胞浸润及纤维化程度均有不同程度的改善；４个给药组小鼠肺组织Nrf2、Keap1 mRNA及相应的蛋白表达水平均有不同程度的降低。结论：DOP可以通过下调Keap1-Nrf2-ARE信号通路上的相关分子的表达水平，从而有效延缓矽肺纤维化进程，改善矽肺纤维化。