目的 研究二氧化硅暴露对小鼠的肺部毒性作用,探讨中性粒细胞胞外陷阱(Neutrophil extracellular trap,NETs)与硅沉着病(silicosis,旧称矽肺病)小鼠肺纤维化之间的关系,并评估二氧化硅暴露后,蛋白激酶C抑制剂(Darovasertib,LXS196)在不同时间段对硅沉着病小鼠的治疗作用。方法 构建硅沉着病小鼠模型,将C57BL/6小鼠随机分为5组,(1)对照组(生理盐水60μL,Veh组)；(2)二氧化硅暴露组(二氧化硅12mg/60μL/只,CS组)；(3)治疗组(二氧化硅12mg/60μL/只,LXS196 15mg/kg；分别为LXS 3d组,LXS 7d组,LXS 14d组)。本研究通过监测小鼠体重变化及肺功能呼吸参数,评估硅沉着病小鼠的生理状态。采用组织病理学技术(HE、Masson染色)观察二氧化硅暴露后小鼠肺部炎症反应及纤维化程度,并通过免疫荧光(IF)检测NETs的表达变化。蛋白质免疫印迹法(Western Blot,WB)检测肺组织中Mpo、CitH3、α-SMA和TGF-β1等关键蛋白的表达水平。结果 实验结果显示,与对照组(Veh组)相比,二氧化硅暴露组小鼠的体重恢复缓慢(P<0.05),小鼠呼吸功能受损,其中LXS 7d治疗组在用药后体重和肺功能改善最明显(P＜0.005)。病理学检查表明,二氧化硅暴露显著加剧了肺部炎症反应和纤维化进程(P<0.0001),同时表明暴露后第5天给药治疗效果最为显著(P<0.05)。分子机制研究显示,二氧化硅暴露组小鼠肺组织中Mpo、CitH3、α-SMA和TGF-β1等与炎症和纤维化相关蛋白表达水平均显著上调(P<0.0005),而LXS196治疗可显著抑制这些指标的表达水平(P<0.05)。结论 二氧化硅暴露通过诱发强烈的炎症反应并产生NETs导致严重肺毒性, LXS196治疗后减少了NETs的释放,进而缓解了硅沉着病肺纤维化,其中在二氧化硅暴露后第5天时(急性期)给药治疗效果最明显,这一发现为阐明二氧化硅暴露致肺纤维化的分子机制提供了新的实验依据,并为治疗硅沉着病肺纤维化提供新思路。